17. yüzyılın sonlarına doğru, Beyoğlu bölgesinin güzelliği yabancı diplomatların dikkatini çeker. Kısa sürede Boğaz ve Haliç manzaralı Beyoğlu sırtlarında birbiri ardına Büyükelçilik binaları yükselmeye başlar. Avrupalıları, Galatalı zengin Rum banker ve tüccarların aileleri ve Fenerli köklü aileler izler. Zamanla Beyoğlu'na doğru yaşanan bu iç göç sonucu nüfusu artan Rum cemaati, çocuklarının eğitim görebileceği okullara gereksinim duymaya başlar.
1808'de Fermeneciler (fermene = nakışlarla işlemeli, önü kavuşmayan yelek benzeri giysi) Locası bir okul kurarak işletim giderlerini üstlenir. Fermeneciler Okulu adıyla anılan bu okul, 1831'deki büyük yangında yanıp kül olur. Öğrenciler, bir süre için Eisodion Kilisesi'nin avlusunda misafir edilerek ilkel şartlarda da olsa eğitimlerini sürdürme olanağını bulurlar.
Okul 1835'te, Eisodion Kilisesi'ni İstiklâl Caddesi'ne bağlayan sokaktaki bir binaya taşınır. Cemaat 1845'te okul olarak kullanmak üzere, Suterazi (Turnacıbaşı) Sokağı'nda iki bina satın alır. Bu binaların tadilâtının bitmesiyle 1846 yılında okul buraya taşınarak "Eisodion Cemaat Okulu" adıyla faaliyete başlar.
Okul binası zamanla öğrenci ve öğretmenlerin yaşamını tehdit edecek derecede yıpranır. Galatalı banker ve tüccarlar yüksek nitelikli işgücüne ihtiyaç duymaktadırlar. Dönemin iş dünyasında muhasebe ve başta Fransızca olmak üzere iyi derecede yabancı dil bilen elemanlar aranmaktadır. Böyle yüksek nitelikli eğitim İstanbul'un yabancı okullarında verilmekteyse de bu okullarda yürütülen yoğun misyonerlik faaliyetleri cemaati rahatsız eder. Bunun üzerine Cemaatin ileri gelenleri, binayı tadil etmek ve çocuklarına daha iyi bir eğitim vermek üzere ilâve sınıflar açarak okulu liseye dönüştürmek isterler.
Okulun Yönetim Kurulu üyeleri, yukarıda sıralanan nedenleri göz önüne alarak yeni bir okul inşa etmek üzere para toplamaya başlar. Bağışlar arzu edilen miktarı toplamada yetersiz kalırken, uzun yıllar önce Paris'e yerleşen Epir asıllı meşhur Galata bankeri Hristakis Zoğrafos 10.000 altın lira bağışlar. Zoğrafos bu büyük bağışının karşılığında sadece tek bir şart koşmaktadır: kurulacak okul Fen Lisesi olmalı ve giderlerini yönetiminin sorumluluğunu taşıyacak olan Beyoğlu Cemaati üstlenmelidir. Cemaat ileri gelenleri bağışı büyük bir minnetle kabul ederek, yeni okula "Zoğrafyon Lisesi" adının verilmesini kararlaştırırlar. Zoğrafyon Lisesi için yapılan mimari proje yarışmasında Atina Metsovion Teknik Üniversitesi Akademisyenlerinden oluşturulan jüri, genç mimar Periklis Fotiyadis' in projesini seçerek okul inşaatında onu görevlendirir.
1892 Mayıs'ında inşaata başlanır. Yeni okulun açılış töreni dönemin patriği 8. Neofitos huzurlarında 19 Eylül 1893'te yapılır ve müdürlüğüne Mihail Kefalas getirilir.
Fen Lisesi olarak faaliyette bulunan Zoğrafyon Rum Lisesi bünyesinde 1948'de Ticaret Lissesi kurulur. Zoğrafyon Lisesi'nin öğrencileri zaman içinde artarak 1960-61 öğretim yılında 712'ye ulaşır. Aynı yıl okulda Edebiyat Bölümü de açılır. Elli altmış kişilik sınıfları şubelere ayırmak ve çağdaş lâboratuarlar açmak için okul binasının acilen genişletilmesi ihtiyacı ortaya çıkar. Dönemin müdürü, Dimitrios Frangopulos (1958-1993)'un çabalarıyla 1962'de Zoğrafyon Lisesi'nde büyük bir tadilât yapılır. Binanın üstüne bir kat çıkılır, kalorifer tesisatı kurulur, yeni sınıflar, lâboratuarlar ve büyük tören salonu inşa edilir. Okul tepeden tırnağa esaslı bir bakımdan geçirilerek şimdiki görünümüne kavuşur.
Zoğrafyon Lisesi bu tarihten itibaren İstanbul Rum cemaatinin yazgısını izleyerek öğrenci sayısının sabit bir ivmeyle günden güne azalmasına tanık olur. Beyoğlu Bölgesi'nde açılan en eski Rum okulu olan ilkokul bölümü 1973-74 öğretim yılında kapanır. Onu 1981-82'de Edebiyat Bölümü'nün kapanması izler. Ancak okulun fiziksel durumu, burada verilen eğitimin kalitesi ve öğrencilerinin başarıları öğrenci sayısının azalmasından etkilenmez. öğrenci sayısındaki azalma karma eğitime geçilmesine zorlamış olup 1998-99 öğretim yılından itibaren o zamana kadar sadece erkek öğrenciler kabul eden okul ilk kız öğrencilerine almaya başlar. Zoğrafyon Lisesi 2019-2020 öğretim yılı itibariyle 50 öğrencisiyle eğitim faaliyetini başarıyla sürdürmektedir.